公元前60年至公元25，从公元73至107年。
今天的新疆范围，汉代时被侠义地称为"西域"，指当时地处中原的中国西面的地域。
"壮志饥餐胡虏肉，笑谈渴饮匈奴血"。这个中国最壮怀激烈的诗句表明，公元前10世纪前后就生活在欧亚大陆的东北大草原上的匈奴和胡人就是远古的中国人刻骨铭心的劲敌。连雄才伟略的秦始皇也奈何不得，只得筑长城，界中国。(胡人则是包括匈奴、鲜卑、氐、羌、吐蕃、突厥、蒙古国、契丹、女真等部落的统称。)
现在长城的位置基本保留了过去中国的位置。
到了汉朝，匈奴仍然经常劫掠汉朝边境地区，对西汉王朝构成威胁。双方之间经常发生战争，而最初的战争往往以汉朝失败告终。
这种局面直到汉武帝刘彻即位后才有了根本改观，因为经过几代人的努力，汉朝国力强盛，政治军事实力得到很大的增强。为了打败匈奴，汉武帝吸取其先祖的教训， 认真地进行了各方面的准备工作。一次，他从投降的匈奴士兵嘴里了解到，在当时匈奴人的西部，还驻牧着一个名叫大月氏的部族，也对匈奴人统治十分不满。 汉武帝得知这一重要信息后，便萌发了一个远交近攻的大胆设想，即派遣一个使团前往大月氏人处联络，与之结成共同对付匈奴的政治联盟。由西边打击匈奴，尚可 断其右臂，绝其后勤供应，使匈奴陷入困境。这样汉朝派兵出击，轻易便可成功。公元前138年，汉武帝派遣汉中人张骞出使西域，以完成联络大月氏人一同对付匈奴的重任。张骞是汉朝派遣到西域执行公务活动。
张骞第一次出使西域归来后不久，公元前 121年，汉朝大将军霍去病大败驻牧在河西走廊一带的匈奴浑邪王和休屠王，汉朝政府在此设置了武威、酒泉两郡(后改为武威、张掖、酒泉、敦煌四郡)，这一举措切断了匈奴同西北强族氐(音底 di)、羌诸部之间的联系。公元前119年，张骞受命再度西行，同此前不久迁往伊犁河流域的乌孙联系结盟事项。经过多方努力，双方建立了密切关系，汉朝先后将解忧、细君等公主远嫁乌孙"昆莫" (王)，汉朝同乌孙间的联盟有力地遏制了匈奴对汉朝的侵扰，使匈奴在西域的处境更显孤立。公元前109年，汉军将领赵破奴等率部西征攻破楼兰、姑师等西域重镇。公元前102年，汉军西行，又攻克时常与汉朝作对的大宛(今费尔干纳)。翌年，为解决驻扎西域的汉军和往来使者的粮食供应，汉朝在西域的轮台、渠犁等地驻兵屯田，并置"使者校尉"统领之，"使者校尉"应该是汉朝政府设在西域地区最早的地方官员。
公元前60年(汉宣帝神爵二年)，匈奴统治层内部发生动乱，驻守西域的匈奴日逐王先贤掸 (音鄯shan)恐遭不幸，率部众自愿归服汉朝，匈奴设立的"僮仆都尉"随之撤销。至此天山南北诸地均归汉朝统属。汉朝为了加强对西域各地的军政管理，设西域都护府，府治立在乌垒城(今轮台县策大雅南)， 郑吉被任命为首位都护。在此之前，郑吉曾就任"护鄯善以西使者"，保护西域南麓通道诸地。现在就不同了，"西域都护"便是整个天山南北都要管理保护，这一 名称无论从字面上，还是内涵上都同匈奴人设立的"僮仆都尉"有很大区别。所以史书记载道："汉之号令班西域矣，始自张骞而成于郑吉。"它形象地表现了西域 都护府的政治性质以及张骞和郑吉等人在汉朝统一西域过程中所起到的重要作用。郑吉之后，西汉时期担任西域都护职位的已知姓名的共有18位。
西汉末，外戚作乱，王莽篡权公元25年，政局不稳，西域各地又陷入分裂割据状态。这种局面一直持续到东汉初年，匈奴骑兵乘机南下，重新控制了西域各地。公元73年，东汉王朝派遣大军攻伐北匈奴，其中汉军将领窦固、耿忠等受命率部出征酒泉及以西各地，他们于天山北麓一带击败匈奴呼衍王部，占据伊吾(今哈密市)， 设"宜禾都尉"，并且进行屯田以自养。在此同时，窦固部将、时任假司马的班超则受命带着一支小分队顺天山南道西行，以完成收复西域失地的重任。班超以其卓 越的政治、军事家才干，在西域各地人民大力帮助下，一路下鄯善，抚于阗，克疏勒，南征北战，使塔里木盆地南缘各地重归汉朝所属，为东汉中央政府恢复对西域 各地的统Zhi立下汗马功劳，从而有力地稳定了西域的政治局势。班超后来受封为西域都护、"定远侯"。
按史料记载"至汉安帝永初元年(107年)，因西域乱而不复置都护"又有"西域都护段禧等虽保龟兹，而道路隔塞，檄书不通。公卿议者以为"西域阻远，数有背叛，吏士屯田，其费无已。"六月，壬戌，罢西域都护，遣骑都尉王弘发关中兵迎禧及梁、赵博，伊吾卢、柳中屯田吏士而还"。
也就是说始置于公元前60年的西域督护府至公元25，从公元73至107年完成历史使命，从此以后汉代再无西域督护。
即除此之外，西域在历史的长河统统被外族占领。
到了清朝，满人才占领这块地方，取名新疆，谓之新的疆土。
