十八日（1645年5月13日），大军薄扬州城下。招喻其守扬阁部史可法、翰林学士卫允文及四总兵官、二道员等，不从。二十五日（1645年5月20日）令拜尹图、图赖、阿山等攻克扬州城。
就时间而言，从5月13日开始的、到5月20日以攻破扬州城而告终的这场攻城战，无疑是短暂的。一般说来，在战斗中大炮是非常重要的，尽管并不绝对具有决定性。这种武器和中原地区的炮手们曾使清军初期战斗取得很大成功，因此清军就了解了这种葡萄牙重炮的重要性。的确，当多铎的先头部队驻扎在扬州北的斑竹园时，实际上是在等待后面的炮队。
史可法本人也非常知道这种现代化大炮的重要性。正是他在1643年建议，南京军械库的陈旧、笨拙的“神器”应该换成更为轻便的“三眼枪”（即三筒枪）。因而，在南京政权建立的头几个月里，史可法尽了极大的努力改装他的炮队。徐光启的学生陈于阶替他制造这种新的葡萄牙重炮。陈曾经在一个改变了他宗教信仰的天主教堂的铸坊学过这种技术。这样，在1645年5月20日开始的攻城战斗中，史可法由于沿石墙架在木制平台上的外国重炮而掌握了最初的主动权。
一旦多铎的士兵进入这些重炮的射程之内，那么就有成百上千的人被杀死杀伤。但是多铎不慌不忙地指挥自己的炮队向城墙西北角射击，随后清步兵一涌而上，通过大炮的火力网，一直冲到城墙根底下。在那里，史可法又掌握了瞬间的主动，因为他的弓箭手们直射城下的那些进攻者。很明显，此时多铎已经命令他的士兵不惜代价夺取西北角了。每当一名清兵倒在箭下，另一个便补了上来。很快，尸体越堆越高，一些清兵甚至不需要梯子就能爬上城墙。随着清兵越上越多，守城者便开始恐慌起来。城墙防御工事沿线的守兵们争着跳上木制炮台，以爬上最近的房顶，然后逃跑。在很多地方，过重的炮台坍陷了，那些守城士兵如果没有被压死，也在随后的肉搏战中被杀死了。
接着，这种恐慌在城里也蔓延开来。不管是因为叛徒的鼓动还是因为一些谣言（有人说，守军以为满军是黄得功将军派来的一些增援部队），主要城门很快被城内的人们丢弃不管了。随着清军的涌入，南明的士兵丢弃了他们的头盔和长矛，狼狈不堪地逃向南门，企图从那个方向逃走。另外一些人，知道这座城市已经被全部包围了，干脆就不抱有任何希望。曾经以日记记载了随后发生的灾难的王秀楚还记得：“突有一骑自南而北，撤砘翰剑
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