彭真很器重李琪。当年请毛泽东在北京看沪剧《芦荡火种》时，彭真特意安排李琪坐在毛泽东身旁，对他说：“今天陪主席，你演主角。”
然而，历史的风云变幻难以预料。“文革”中，李琪在与江青抗争时，屡屡被碰得头破血充，直到满含悲愤，告别人间。
拒绝江青
1963年，江青提出要在北京搞京剧改革，彭真决定由李琪负责同江青联系。其实，搞京剧改革，不是江青的真正目的。对这个安排，江青并不满意，她认为李琪官小，彭真小看她了。
后来，江青在文艺上专横跋扈的作风遇到了彭真的抵制，站在第一线与江青抗争的就是李琪。
江青以其特殊的身份凌驾于所有人之上，到处称王称霸，耀武扬威。她不许演京剧传统戏，对戏的修改颐指气使，说一不二，把京剧搞得不伦不类；她不让演话剧，把话剧说成是“死了的”剧种；下令撤销北方昆曲剧院等剧团；不许马连良、张君秋、裘盛戎等著名演员再登台演出，等等。
彭真、李琪不同意江青的做法，坚持现代戏、传统戏都要演，还让有关部门开了100出京剧历史剧剧目清单，准备让北京市的剧团上演这批优秀的传统剧目，还要北京电台广播。
这些自然引起江青的不满，她公开说：“你们眼里没有我！”“李琪只听彭真的，不听我的！”“北京市委是‘大北京主义’，不听党的话！”
她一面斥责李琪，一面又多次暗地对李琪说“北京市委是错的”，企图拉李琪跟她走。
李琪对江青的行为感到不满和厌恶。一次，江青来电话，约李琪一起去看戏，他回答说：“市委要开会。”避而不见。另一次，江青又来电话，李琪对秘书说：“说我下去搞‘四清’了。”拒不接触。平时，在周围人面前，他并不掩饰自己对江青的憎恶。
1965年春节前，江青把李琪叫到上海，但却不与李琪见面。李琪很是着急，于是写了张“我们已到，何时接见，请通知！”的纸条给江青，但江青就是不见李琪，她每天只让张春桥和李琪谈。李琪让张春桥转告江青，家里有事，是不是抓紧接见。
终于，江青披着一个绿斗篷来了，对李琪说，你以后不要管京剧改革了。
“包庇”吴晗
1965年年底，在江青的精心策划下，姚文元终于抛出保密了七八个月、九易其稿、臭名昭著的《评新编历史剧〈海瑞罢官〉》。时任北京市副市长的吴晗，同彭德怀并没有过多交往，但姚文元却说《海瑞罢官》的要害是“罢官”，给吴晗戴上了“反党反社会主义”的大帽子。
姚文元把海瑞的刚直不阿的精神，说成是“从地主阶级利益出发”，为了“恢复地主阶级”的罪恶统治；捕风捉影地把《海瑞罢官》中所写的“退田”，说成是要 “人民公社退田”；还硬把“平冤狱”同1962年的所谓“单干风”、“翻案风”联系起来；胡说“退田”、“平冤狱”就是当时“资产阶级反对无产阶级专政和社会主义革命的斗争焦点”。
吴晗读后十分不服气，说写《海瑞罢官》是胡乔木和他谈的。胡乔木说毛主席称他是研究明史的专家，海瑞骂皇帝的精神值得提倡，他才接受写的，剧本中的政治术语都是胡乔木加的。吴晗还说，毛主席曾请过主演海瑞的马连良在家里吃饭，并说：“海瑞是好人。《海瑞罢官》的戏好，文字写得也不错。吴晗头一回写京戏，就写成功了！”现在却叫我吴晗检查，我实在想不通！
李琪认为，吴晗即使有错误，也是历史观点的错误，也是学术讨论范围的问题。
李琪署名李东石，在《北京日报》显著位置发表了《评吴晗同志的历史观》的文章。他想通过这篇文章，把问题引到学术讨论方面，公开反对“对吴晗的诬陷”。
1966年5月16日和17日，《红旗》杂志、《人民日报》先后发表了中央文革小组成员戚本禹的文章，公开点名批判李琪－－－给他的文章扣上种种罪名，还说他写的《评吴晗同志的历史观》是包庇吴晗，是给吴晗抛出的第二个救生圈。
一封信招来杀身之祸
“文革”中，李琪的人格一再遭到强行摧残和无情嘲弄。
1966年2月，江青又一次叫李琪去上海见她，仍然是她自己不出面，让张春桥做说客。李琪听后，深知其意，冷冷地对张春桥说：“不知道还有别的事没有，如果没有，我就回北京了。”
对于江青，李琪是一忍再忍，他原想惹不起就设法躲开，但躲也躲不开，他的内心极其痛苦。
经过反复考虑，他决定给彭真写一封信。在信中，他如实反映了自己对江青的看法。始料不及的是，这封信，给他招来了杀身之祸。
他在信中说，在和江青两年多的接触中，江青给他的感受是：盛气凌人，独断专行，无事生非，仗势欺人。
他还说，江青把别人当奴隶，像奴隶主对待奴隶一样对待他，使自己无法工作，无法忍受。他的感受太深了，自己有责任反映这一切。
信送出后，他的心情久久不能平静下来。回家后，他便悄悄地将此信的内容告诉了夫人李莉。
据李莉回忆，她曾问李琪：“你是不是说得太重了？”
李琪正色道：“不，我说得还不够，江青人品太差！”
夫人听了他这番话，心里很害怕，小声说道：“你的胆子也太大了，竟敢在太岁头上动土。万一失落，江青能饶你吗？”
李琪表示，他应该写这封信。他说，已经到反映情况的时候了，他觉得这是一个党员的责任。
后来，有人揭发李琪反对江青，将此信作为李琪反对江青的最重要的证据，李琪为此被整得死去活来，还不到52岁就自尽离开了人间。
