【看中國2013年08月19日訊】新藥臨床試驗，事涉千萬人生命安全。一起臨床數據造假事件，揭開了中國新藥臨床試驗令人不安的幕後操作。
相較6年前的試藥亂象，國家食藥總局的監管雖然持續加強，但尚待完善的新藥臨床試驗機構審批制和不透明的追懲機制，仍讓試藥環節充滿風險。
中國的醫藥信譽再度受到考驗，這一次發生在臨床試藥環節。
根據美國食品藥品監督管理局（FDA）2013年6月份公布的信息，一款由百時美施貴寶和輝瑞聯合研發的新藥阿哌沙班，審查過程將被延時三個月，因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監察員「更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質量管理規範的證據」。這最終導致FDA調查人員對中國36個研究中心裏24個數據提出質疑。
根據媒體報導，2012年1月，百時美施貴寶公司告知FDA，他們在中國臨床研究的數據可能存在造假，並提交了研究結果更為詳細的信息。一個月後，FDA要求他們提交更多的信息，包括在1200個研究中心以及在中國臨床研究數據監管中更多的信息。隨後，FDA決定延遲審批。
「消息出來，對中國臨床試藥行業信譽的打擊是巨大的。」中國藥物臨床試驗網負責人汪金海對南方週末記者稱。
實際上，這個行業最嚴重的一起信譽危機發生在2007年。原國家食品藥品監督管理局局長鄭筱萸等一批藥監官員被抓，鄭筱萸因受賄罪被判死刑。他任職期間審批的亮菌甲素注射液、欣弗注射液，曾導致十人死亡，多名病人出現腎功能衰竭。
此後，國家食品藥品監督管理局每年審批的新藥數量顯著下降，從2004年受理了驚人的10009種新藥申請（當年美國食品藥品監督管理局僅受理了148種），下降到2012年的6919種。
但阿哌沙班事件的發生令人疑惑，中國新藥臨床試驗的監管機制究竟發生了多少改變，這起臨床數據造假案僅僅是個孤立事件，還是普遍現象？
新藥審批的秘密
「那時一年能批一萬多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來的。」
規範嚴謹、數據可靠的臨床試驗，是藥品上市前關鍵的一道安全屏障。
但在新中國成立後的藥品製造歷史中，很長一段時間並無臨床試藥概念。直到1980年代初期，隨著臨床藥理學等學術概念在國內的發展，臨床試驗理念才被國內認可，而質量規範則在1999年參考世界衛生組織（WHO）的標準才逐步建立。
中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會副會長卓永清1997年就代表臺灣公司在中國進行新藥的臨床試驗，當時中國的法規還沒有對臨床試驗有質量規範的要求。他對南方週末記者說，「最早都是我們來告訴國內的專家，這個臨床試驗的計畫要怎麼做，要注意什麼。」
1999年，試行版藥物臨床試驗管理規範（GCP）的建立，被看做中國臨床試驗規範管理元年，2003年，國家食品藥品監督管理局又對該規範進行了修訂，沿用至今，也是中國目前針對臨床試驗領域唯一的一個質量規範。
就在臨床試驗規範頒布的同時，中國的藥品生產行業也在經歷巨大變革。1998年藥監局成立後，為解決中國缺醫少藥的局面，開始大力鼓勵藥企發展。
科貝源生物醫藥科技有限公司董事長程增江回憶，1999年，國家政策鼓勵建新藥廠，因此催生了中國的新藥審批和臨床試驗需求。科貝源是一家本土的新藥研發合同外包服務機構（CRO）。
一批這樣的為新藥研發提供服務的公司由此出現，這也是這個行業的第一輪創業高潮。在此之前，中國的藥品研發能力基本掌握在各大高校和國營研究院所，國家隊的新藥研發「數量少，速度慢，和國外的差距很大，即便是仿製國外已經上市的藥，難度也很大」。
然而，鄭筱萸時代的「激進」方案，並未使中國醫藥產業的研發能力有根本改善，臨床試驗也只是「走過場」。
「當時一年能批一萬多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來的。」據程增江介紹，2005年左右，做一個註冊文件，服務價格在10萬元以內，通常5萬元就搞定了。現在同樣的品種，成本要放大好多倍，需要50萬到500萬元。
「CRO的原罪其實就是那個階段。」中國藥物臨床試驗網負責人汪金海說。
在鄭筱萸腐敗案爆發、藥監局進行調整後，國家食品藥品監督管理局在2007年出臺了新的藥品註冊管理辦法，很多行業內人士都明顯感到「審批越來越嚴了」。
「與2005年之前的審批高峰相比，目前臨床試驗的數量已經大大減少。」程增江稱，申報上去被批復的成功率也大大降低。
不過，雖然受理申報新藥的數量減少了，但新藥臨床試驗環節的問題卻沒有消失。
國家藥監局每年審批的新藥數量顯著下降，從2004年受理了驚人的10009種新藥申請，下降到2012年的6919種。
一個治療感冒的化學三類藥，臨床試驗的時間大概需要一年，費用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。
與歐美國家的通行做法不同，中國對臨床試驗機構實行資格認證制度。只有通過藥監部門審批的臨床機構，才可以參與臨床試驗。目前已通過審批的機構近400家，多為各地的三甲醫院。而在美國，任何一個有行醫執照的醫生都可以做臨床試驗。
杭州泰格醫藥科技股份有限公司總裁助理李賓認為，機構認證是一個應該漸漸取消而不是加強的趨勢。要想對機構形成約束和競爭壓力，只有在臨床試驗的機構認證上更開放，甚至取消機構認證，「事實上，現在的機構認證就成了權力尋租的空間」。泰格醫藥是中國本土唯一一家在創業板上市的CRO公司。
中國藥物臨床試驗網負責人汪金海認為，正是對臨床機構的數量管控，造成醫院的絕對強勢和一些試驗不規範的產生。
「中國的醫療資源本身很緊張，被認證通過的臨床試驗機構本身又是有實力的名牌大醫院，很難抽出足夠的精力和時間參與臨床試驗。而一些執行臨床試驗的醫生，也基本都是資深的醫生，最忙的一群人，這些現實問題，很大程度上決定了臨床試驗的質量。」汪金海說。
在一個獲得審批的醫院裡，臨床試驗機構往往有著濃厚的傳統醫院行政體制色彩。它們多脫胎於藥劑科或者科研處，主任多由副院長或科研處長、藥劑科科長兼職（少數是全職）。
華西醫院GCP中心主任梁茂植對南方週末記者說，他所在的華西醫院，近三年來平均每年在做的註冊臨床試驗項目都在140項左右，北京一些大牌醫院的項目數量可能更高。
按照國際經驗，藥企或CRO公司往往會派出監察員（CRA），對臨床試驗機構進行監督。但在中國，臨床試藥機制設計中用來制衡的監察員有時很難發揮作用，一方面因為他們本身水平有限，操作並不規範，另外則是因為醫院的強勢——在臨床試藥人集中的臨床試藥網論壇裡，最常被抱怨的便是這一點，在醫生忙的時候，一些監察員甚至還得幫忙幹活。
中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會副會長卓永清自己也幹過監察員，他認為監察員要扮演兩個角色，一方面哄著醫生，趕快把病歷收上來，一方面要當警察，看你是不是完全按臨床試驗計畫書在做。但現在醫生比較強勢，就不敢得罪醫生。
卓永清透露，在一些臨床試驗機構，某些學科領域大腕，把臨床試驗的項目接下來，基本都會讓下面的年輕醫生來管，然後一兩個星期團隊碰一次頭。但有時候醫生太忙，碰頭會開得不是特別頻繁，試驗的質量就可能會有問題，這就是後來為什麼藥監局要求一個專家不能管太多臨床試驗的原因。
在新藥臨床試驗的利益鏈上，藥品企業掏出的大筆臨床試驗費用，四分之一會支付給CRO，剩下四分之三則要支付給醫院。
支付給醫院的費用，除了醫院收取的部分，下到具體科室後科室會扣掉一部分（主任也會留下一定比例），剩下的便是支付給研究者的費用、受試者的檢查費以及部分受試者的補償費。
據業內人士透露，一個治療感冒的化學三類藥，臨床試驗的時間大概需要一年，費用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。
為了節省成本，在臨床試驗中極為重要的數據，在中國往往被忽略。據汪金海透露，這從費用比例就能看出來——在國外，數據統計就需要花費幾十萬甚至上百萬人民幣，而中國醫院的數據統計只需要花幾萬元。
「我甚至見過一些合同文本上就直接寫著保證臨床試驗一定通過。」汪金海說，「臨床試驗本身就是驗證性的，怎麼可能保證一定通過呢？」
除去醫院這個環節，在臨床試驗結束後的階段，也存在造假的可能。監察員收集核准數據後，會交給數據處理機構進行分析整理，形成提交給藥監局藥品評審中心審評的數據資料和報告。
「從試驗機構收集到數據交還給藥企後，確實有一些企業為了達到審評通過的目的，聯合統計單位修改數據，有些企業膽大到把試驗組和研究組的數據直接掉個個。」汪金海說。
他表示，對於醫院機構的造假行為，還至少有法律規定、監督辦法，而對於後期數據造假的問題，監管幾乎是空白。
審查和追懲
從國內公開信息來看，很少有因臨床試驗階段數據造假而被公開處理的藥企、醫院機構或CRO公司名單和信息。中國沒有設立黑名單制度，臨床試驗項目和數據正在嘗試部分公開。
如果臨床數據造假，到了國家食藥總局的審查階段，是否能堵住呢？
一個藥品，經過兩到三年、耗資百萬到千萬的臨床試驗，獲取臨床數據後，最終要經過國家食藥總局藥品評審中心的過審，方能最終上市。所有新藥上市前審評的權力都在藥品評審中心。
可做對比的數據是，美國食品藥品監督管理局（FDA）的人員有數千人之多，而中國的國家食藥總局藥品評審中心僅有120人，80個專家，涉及數據審核的數據部只有3個人。即使在新藥審批申請大幅下降的2012年，他們也還需要面對6919個新藥申請。
一方面是審批機構很可能審不過來，另一方面，則是造假並不需要付出很高的成本。
儘管針對數據造假，2001年發布的《中華人民共和國藥品管理法》規定，申請藥品會被「槍斃」，相關機構被處理。但從國內公開信息來看，幾乎查不到因臨床試驗階段數據造假而被公開處理的藥企、醫院機構或CRO公司名單和信息。
華西醫院GCP中心主任梁茂植對南方週末記者稱，此前發生過一些機構在真實性上出現問題，食藥總局要求其整改，暫停臨床試驗資格的案例。「這些處理結果食藥總局內部有個把握尺度。沒有像國外那樣實行黑名單，直接公布到網上。」
據他所知，食藥總局內部也在討論，是否實行黑名單制度。
信息公開其實是監督利器。美國專門設立了臨床試驗登記備案系統（clinicaltrials.gov），公開臨床試驗項目基本資料供公眾查詢。中國也正在朝這個方向走，藥品評審中心已嘗試在其網站公布部分臨床試驗項目的基本數據，不過目前並非全部。
「想瞭解臨床試驗項目的信息是很困難的。」汪金海稱，信息的公開往往以保護企業技術機密為由就不做了，事實上FDA公布的也是回溯性信息，不會涉及技術機密的問題。
更為奇怪的是，過去幾年，在出現藥品質量問題的案件中，幾乎都未涉及對相關藥監人員、醫院、新藥研發外包機構的處罰。
2009年12月3日，國家食品藥品監督管理局在監督檢查中發現，江蘇延申和河北福爾生物製藥股份有限公司的7個批次人用狂犬病疫苗存在質量問題。該案最終由司法機關提起公訴，但是否有臨床試驗的相關人員受到處罰未見公開報導。
2010年，安徽人李立力在服用諾華抗乙肝病毒藥物替比夫定（商品名「素比伏」）1年時間後，因橫紋肌溶解導致多臟器衰竭死亡。對於該藥物臨床試驗及審批中的責任，則沒有定論，患者只能自己採取司法途徑訴訟。
2012年，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）在對羅氏醫藥公司總部進行例行檢查時，發現「羅氏未能有效評估超過80000份（含死亡病例）不良反應報告」，其中包括15161人的死亡病例報告。涉嫌的8種藥物有5種在中國已經上市（分別是赫賽汀、美羅華、安維汀、特羅凱和派羅欣），以抗癌藥為主。而對臨床試驗和藥監審批相關人員的責任認定和處罰，在中國悄無聲息，未見公開信息。
藥品質量事故常常由多種原因造成，有臨床試驗環節的問題，也有生產環節的問題。但這些案件的發生是否與臨床試驗有關？在公開報導和國家食藥總局的官方網站上，從未公布過調查結果。
