文革全面發動後，毛澤東依靠兩套班子：一方面通過由江青一手控制的中央文革小組指揮運動，貫徹他的各種意圖；另一方面則依靠周恩來所主持的中央政治局常委碰頭會，維持和應付日常局面。
八月下旬，針對造反派查抄工作組"黑材料"，衝擊中共黨政機關的問題，周與陶鑄商量後，起草了一份中共中央、國務院關於保護黨和國家機密和要害部門的通知，送毛澤東、林彪審閱和中央文革披閱。江青對這個把屬於黨和國家機密要害部門的範圍規定得極其詳盡，幾乎無所不包的通知，十分不滿，她在上面批道："建議中央常委討論一下，更少應請主席和林彪同志仔細閱讀和批改。"毛閱後支持了江青的意見，批示："此件不發""，把文件退了回去。
當然，江青對周恩來並不完全是一味的打壓拆臺，也還有拉攏爭取的另一手。自從周受命主持中央政治局常委碰頭會，處理黨、政、軍日常事務後，江青曾幾次表示" 歡迎"他參加由她一手把持的中央文革碰頭會。周心裏當然清楚江青此舉所打的如意算盤，是要他放棄所工持的中央政治局常委碰頭會，把兩者合二為一，形成由中央文革一統天下的局面。這是周所不能接受的。一方面是因為他所主持的中央常委碰頭會是經毛澤東授權的，不經毛的同意，他不會拱手相讓，另一方面這也是他在文革中可以對時局發揮影響的陣地。於是，周恩來婉言謝絕了江青的這番"好意"，並且不動聲色地以其人之道還治其人之身，施展自己擅長拉攏人的本事，把黨內的第四號人物、同時兼任中央文革小組顧問的陶鑄拉到他這一邊，並儘可能地與文革小組的另一個顧問康生保持好關係，在遇到問題時，注意尊重文革小組組長陳伯達的意見，即便是對中央文革中的"小字輩"，諸如王力、關峰、戚本禹等人，周也放低身段，請教聽取他們的意見。對江青本人，周更是格外恭敬，小心週旋，決不與她正面衝突。凡此種種，在一定程度上分化了中央文革小組。
江青見拉攏不成，反而被周恩來挖了牆腳，十分惱火，於是遷怒於陶鑄，不斷地找他的碴。工交座談會本來是根據周恩來的佈置召開的，研究工交系統如何"抓革命、促生產"的問題，以扭轉工業生產節節下降的局面。但是，當觸犯了急於把文革這把火燒向工礦企業的毛澤東後，周馬上隨風轉舵，為了自保，並沒有出來承擔責任，聽任為他揹黑鍋的陶鑄中箭落馬。
由於1966年第四季度全國經濟形勢明顯惡化，出現了生產節節下降，建設瀕臨停滯的局面，為此周恩來把佘秋裡和谷牧找去，佈置他們抓緊準備召開計畫會議，安排一九六七年的計畫，並組織一個小班子，研究一下工交系統如何"抓革命、促生產"的問題。正好就在這時，陳伯達已經奉命搞出關於工交系統開展文革運動新規定的文件初稿，周建議將這一文件提到正在召開的工交座談會上去討論。
這引起了一場軒然大波。中央文革的稿子在工交座談會上遭到激烈反對。參加會議的部長們哄堂而起，大加批駁，認為工廠搞大民主，勢必影響生產，在工人中成立五花八門的造反組織，不是打架就是停產，主張取消已經建立起來的全市性工人造反組織，並要求在文件上寫上"下能讓學生和工人結合起來造反"。把陳伯達起草的稿子批得體無完膚，會議又另外搞出了一個修改稿，強調工礦企業不能停產鬧革命，運動只能在業餘時間進行，學生不能到工廠去串連等。
不過，善於在政治上觀風的周已經看出了毛澤東的態度，因而開始有所退卻，謹言慎行，凡事不輕易表態。可是，他的感情和看法畢竟和他的部屬們是相通的，因此他在十一月十九日到工交座談會講話時，鼓勵大家要抱著"我不入苦海誰入苦海"的態度，挺身而出，為了保衛黨和國家的利益，個人被衝垮了也要毫無抱怨。
但是，三天之後，周恩來與陶鑄、李富春一道向毛澤東匯報工交座談會的情況後，態度有了明顯的變化。座談會上表現出來的情緒和提出的主張正好與毛想把文革這把火引向工礦企業的意圖背道而馳，令毛大為惱火。再加上這時中央文革的王力在私下已經向周恩來打了招呼，告以毛澤東對陶鑄的種種不滿，批評陶鑄提出的工礦企業開展文化大革命要依靠各級黨組織和老工人的觀點是錯誤的。很顯然，工交座談會觸怒了毛，陶鑄也在政治上凶多吉少，一場風暴即將來臨。在這種情況下，善於在政治浪濤中弄潮的周恩來立即隨風轉舵，有意和工交座談會一上的論調保持距離，同時盡力說服掩護他的部屬退卻。
後來的事態發展果然不出周恩來所料。根據毛澤東的決定，十二月四日，中共中央政治局召開擴大會議，名為聽取工交座談會的匯報，實則展開圍攻批判。林彪親自出馬，坐鎮會議，連劉少奇、鄧小平這樣早已靠邊站的人都被叫來與會。會上，中央文革的成員輪番上陣，集中向陶鑄、谷牧等人開火，指責他們以生產壓革命，"代表了一小撮走資派的情緒"。會議接連開了三天，最後由林彪作結論，說這次工交會議是完全錯誤的，思想很不對頭，需要來一個一百八十度的大轉彎。如果完全從生產收穫的多少來評議文化大革命的成敗，那是大錯特錯的! 大概是奉毛之命，林彪還專門敲打了周恩來一下，針對他不久前說過的運動形勢是"方興未艾，欲罷不能，勢不可擋"，指出現在不應該是擋不擋的問題，而是主動迎接的問題，不是剎車的問題，而是要擴大的問題，要讓這場革命席捲全國每一個領域。
於是與會者紛紛作了檢討。首當其衝的陶鑄在發言中有意識地出面承擔了"堵"、"壓"工廠、農村開展文革運動的"主要責任"，表示：這次會議把我這個蓋子揭開，中央拿我這樣一個例子來批判，來教育各地，我看很好。實際上，陶鑄是在代周恩來受過，頂下了本來應該由周出來承擔的責任。會後，周恩來把工交座談會的匯報提綱送給毛看，並沒有站出來為此承擔責任，也沒有給陶鑄等人開脫，聽由他頂下全部的責任，相反還注意撇清和其中的干係。隨後毛澤東指定他主持中央政治局擴大會議"批評幫助"陶鑄。
陶鑄原來是中共中南局第一書記，在五月政治局擴大會議後上調中央，接替彭真擔任中央書記處常務書記，在八屆十一中全會上又被破格拔擢，進入中央常委，成為黨內第四號人物。當初，毛澤東看重陶鑄是因為他在歷史上與劉少奇有過節，再加上為人耿直，敢於放炮，又是林彪的老部下，正好可以用來作為他於中對付劉少奇的一門大炮。但是，陶鑄到中央後的表現，卻讓毛澤東大失所望。他在政治上處處跟著周恩來走，有意識地和中央文革保持距離。更讓毛不滿意的是，陶鑄非但沒有成為一門向劉、鄧開火的大炮，相反還總是和他本人的意圖頂牛，在運動中屢屢充當"保皇"和"滅火"的角色。再加上江青也不斷告狀，說陶鑄為人霸道，在很多事情上欺負她，根本不把中央文革放在眼裡。在這種情況下，毛澤東對陶鑄日益反感，認為他已經成為運動的絆腳石，遂決定批陶，為下一步運動掃清障礙。
陶鑄當時對文革的女掌櫃江青確實不大買賬，甚至敢於當面頂撞她，當然是在忍無可忍的情況下。這在文革那個年代的中共領導層中是很少有的。陶鑄曾對他的妻子談起過這一點："你不知道，江青對我們，經常像孫子那樣訓斥，總是命令的口吻，真是讓人受不了!"
周恩來當然很清楚陶鑄是在代自己受過。陶鑄到中央來的時間不長，卻一直視周恩來為自己的師長和領導，處處尊重，遇事請教。在許多問題上，兩人觀點一致，配合默契。運動中的不少事情都是他們兩人共同商量後，由陶鑄出面辦的。而且陶鑄一直處在運動的第一線，為周擋住了不少棘手的事情，分擔了來自各方的壓力。所以當社會上出現炮轟陶鑄的浪潮後，一開始他採取保的態度，說："把第四號人物揪出來"，這是什麼口號?你們是怎樣看待毛主席的學生和戰友的?你們這樣寫，我不同意，毛主席和林彪同志也不會同意。
但是，當毛澤東決心要批陶鑄時，周恩來為了保全自己，不敢違抗毛的意旨，只好讓陶鑄先"顧全大局"了。還充當了批陶會議的主持人，讓陶鑄為自己揹黑鍋。在這件事情上，充分顯露了周品德的低下，是欠了陶鑄賬的。
在批陶的會議上，中央文革的全班人馬出動，按照預先的佈置，輪番上陣，向陶鑄開火。先由王力、關鋒、戚本禹打頭陣，然後張春橋、姚文元橫掃，最後主將出場，江青、陳伯達、康生進行重點批判，為陶鑄所犯錯誤的性質定調，給他戴上了兩頂帽子："中國最大的保皇派"和"劉、鄧路線的代理人"。一個星期後，陶鑄即被江青，陳伯達在群眾大會上點名打倒。
