1942年1月8日,田家英在《解放日報》發表的雜文《從侯方域說起》受到毛澤東的好評,毛澤東還專門找田家英談了話。1948年,經過胡喬木的推薦,田家英到毛澤東身邊當秘書,直到他1966年死難為止,他在毛澤東身邊工作了18年。
從骨子裡說,田家英是一個書生意氣很足的人。他給毛澤東當秘書多年,對於國家和黨內的核心機密,所知甚多,他卻沒有能夠從中悟出政壇上的進退榮辱之道,沒有在風雲起伏中變得應對自如,立足於不敗之地。相反地,他的正直,他的剛烈,他的鮮明愛憎,使他一再地受到指責,終於在「文化大革命」的第一衝擊波中自殺。
深受器重田家英的工作,得到毛澤東的稱讚,是多方面的。中共第八次全國代表大會召開, 毛澤東要致開幕詞。陳伯達給毛澤東準備了一個講稿,毛澤東沒有採用,嫌其文字太長離題太遠。開會日期很近了,毛澤東要田家英起草一個講話稿,田家英用了一個通宵寫出來,毛澤東首肯以後,又經劉少奇、周恩來、朱德等人修改審定。毛澤東的開幕詞有一句話：「虛心使人進步,驕傲使人落後。」後來流傳很廣,影響很好,就是出自田家英的手筆。會議休息的時候,一些代表走到毛澤東面前,稱讚這個開幕詞簡短有力,鼓舞人心,寫得好。毛澤東也很讚賞地說：「這不是我寫的, 是一個少壯派, 此人叫田家英,是我的秘書。」這樣,幕後的英雄,被毛澤東推上了前臺。60年代初, 田家英向毛澤東建議說,許多農村工作幹部,不會做工作,應該起草一個農村工作條例。毛澤東接受了田家英的建議。在毛澤東親自主持下,田家英參加起草了《農村人民公社工作條例（草案）》即農村工作「六十條」,對糾正大躍進運動以來農村工作中的左傾錯誤產生了積極作用,毛澤東高興地說：「『六十條』的發明權在田家英。」此外,田家英在處理群眾來信上,在深入調查研究、瞭解實際情況上,都作出很好的成績。毛澤東對他評價很高。1958年,中共中央號召幹部下放, 有的省委書記要求毛澤東把田家英下放到他們那裡去。毛澤東不答應,他說,「我是主張幹部下放的, 但是田家英不能下放。在這個問題上,我是言行不一。」裂痕產生田家英崇敬毛澤東,但是,他的頭腦比較清醒,沒有陷入那種盲目崇拜和造神運動當中去。他在毛澤東身邊工作,比較深刻地瞭解毛澤東,對其長處和缺點都容易看得清。從50年代後期,他對毛澤東的方針有所懷疑,對毛澤東的為人也有所批評。在廬山會議前期,田家英和胡喬木、李銳等人一道,是支持會議的反「左」基調的,對彭德懷、張聞天、周小舟等人的言行,表示了明確的支持。在廬山田家英還說,他離開中南海的時候,準備向毛澤東提3條意見：一是能治天下,不能治左右；二是不要百年之後有人來議論；三是聽不得批評,別人很難進言。這些話,經過歷史的驗證,應該說是很有見地的。後來,廬山會議風向大轉,彭德懷受到不公正的批判,田家英也被揭發出有「右傾」傾向和一些言行,受到衝擊,毛澤東出面保護了他,使他安全過關。但是, 思想上的裂痕,卻從此產生了。
田家英多次深入基層,作調查研究,但是他實事求是,在某些時候,他從現實調查中得出的結論,與毛澤東的看法有分歧,他也堅持自己的意見,不肯隨聲附和。
比如說開完七千人大會以後,田家英奉毛澤東指示到湖南的幾個地方去作農村工作調查。毛澤東本意是要修改「六十條」。田家英卻發現,農村中要求實行包產到戶的呼聲很高,很迫切。回到北京以後,田家英向劉少奇匯報了上述情況,認為實行包產到戶有利於提高農民的生產積極性,劉少奇表示贊同,並且委託田家英向毛澤東報告此事。毛澤東明確表示不同意實行包產到戶。但是,從實際調查中得出自己的認識的田家英,不肯屈從毛澤東的意見。他在劉少奇、鄧小平的指示下,給中共中央起草了《恢復農業生產的十大政策》,提出要繼續放寬政策,不搞「一刀切」。結果,毛澤東嚴厲批評田家英說,回到北京以後不去修改「六十條」,卻去搞什麼包產到戶,分田單干。在中共八屆十中全會上,毛澤東幾次點名批評田家英。毛澤東把「單干風」看做是修正主義路線的重要表現,在原則問題上,他對於田家英毫不留情,劉少奇則在會上替他說了一些話,使氣氛得到緩和。田家英向毛澤東作了檢查,但是,和在廬山會議上一樣,他只檢查自己的「錯誤」,不涉及他人, 不推卸責任。
1963年5月,毛澤東主持起草制訂《中共中央關於目前農村工作中若干問題的決定》,即「前十條」,沒有找田家英參加。
同年9月,劉少奇主持起草《關於農村社會主義教育運動中一些具體政策的決定》（「後十條」草案）,田家英卻應劉少奇的要求參與其事。兩個文件之間的差異, 也是兩個主席之間的差異,田家英離毛澤東的思路越來越遠。田家英的書生氣,田家英的正直,在關於《海瑞罷官》的評價上表現得淋漓盡致。當江青向毛澤東提出,吳晗的《海瑞罷官》有問題,要進行批判的時候,毛澤東要田家英讀一下《海瑞罷官》劇本,並且提出自己的意見。田家英看過劇本以後,他沒有附和江青的說法,而是向毛澤東報告說,看不出《海瑞罷官》有什麼陰謀。1965年秋天,姚文元批判《海瑞罷官》的文章發表以後,12月21日,毛澤東在杭州與陳伯達、田家英、胡繩、關鋒等人談話。毛澤東說：「戚本禹的文章很好,我看了三遍,缺點是沒有點名。姚文元的文章也很好,對戲劇界、歷史界、哲學界震動很大,缺點是沒有打中要害。《海瑞罷官》的要害問題是『罷官』。嘉靖皇帝罷了海瑞的官,1959年我們罷了彭德懷的官。彭德懷也是海瑞。」此語一出,四座皆驚。一向善於見風使舵的陳伯達,急忙討好江青,把毛澤東關於「要害」的論斷轉告江青。田家英在整理和訂正毛澤東杭州談話的時候,卻有意刪除了這一段論述,以保護吳晗和彭德懷。這件事被江青、陳伯達抓住不放,給田家英定了一條「篡改毛澤東著作」的罪名,橫加迫害。田家英因為《海瑞罷官》的問題得罪了江青,這位剛直不阿的「書生」,又因為對「頂峰」論、「最高最活」論的批駁而惹惱了林彪。這是1965年6月29日的事情。羅瑞卿召集有關人員,討論為總政治部編印的《毛主席語錄》所起草的再版前言。前言中寫入了林彪「發明」的毛澤東思想「最高最活」,是當代馬克思列寧主義的頂峰的提法。羅瑞卿對於這些提法都是有看法的, 為了慎重起見,羅瑞卿當場打電話給具有很高理論水平的田家英,詢問這些提法對不對。田家英明確地回答說,最高最活的說法不確切,不好理解,也不好翻譯。最高,那麼今後再不能高了？既然有最高,是不是還有次高啊？最活,是不是還有次活？既然講活,就會有死,難道馬克思恩格斯的著作都是死的？說是頂峰,也不科學,到了頂峰,難道以後不能再發展了？田家英的這些話,在羅瑞卿被批判時又被揭露出來,田家英反對毛澤東的「罪行」,也增加了新的內容。還有,就是陳伯達對田家英的誣陷。陳伯達的政治野心,隨著他在黨內地位的上升而日益膨脹。陳伯達和田家英一樣,在廬山會議上都是支持反「左」,支持彭德懷等人的意見,都是差一點兒就要翻船的,都是經過毛澤東的保護才得以倖免於災難的。但是,兩個人從中得到的教訓卻不大相同。田家英由此加強了自己的獨立意識,逐漸離開毛澤東的軌道。陳伯達卻學乖了,心想摸到毛澤東的脈搏,迎合毛澤東的想法,得風氣之先,趕在別人前面。
因此,他常常向田家英詢問,毛澤東在讀什麼書,講了什麼話,刺探風向。田家英對陳伯達的這一套很反感,公開地表示對這種行為的鄙視。還有,陳伯達和田家英分別擔任中央政治研究室的主任和副主任,陳伯達對研究室的工作卻經常撒手不管,田家英把工作領導起來,陳伯達卻污蔑田家英越權,田家英不能忍受這種污蔑,與陳伯達當面對證,這使陳伯達對他的仇視更加深了。
這些因素加在一起,田家英的命運就被決定了。
走上絕路在1966年5月召開的中央政治局擴大會議上,在批判彭真、羅瑞卿、陸定一、楊尚昆的時候,田家英也被劃入批判對象,被停職反省。5月22日下午3點,在中南海的住所,安子文對田家英宣布了中央決定：第一,中央認為你和楊尚昆的關係不正常,楊尚昆已經被認定是反黨反社會主義的,你要就此作檢查；第二,中央認為你一貫右傾, 現在我代表中央宣布,你立即停職反省,交清你保管的全部文件,明天搬出中南海,秘書室工作交給戚本禹負責。
當天晚上,在中央辦公廳的幹部會議上,批判田家英的時候,他又被加上一條「篡改毛主席著作」的罪名,這一關,無論如何是過不去了！
這一天晚上,開完會,已經很晚,田家英連夜清理文件。滿腔悲憤的田家英對妻子董邊說,「我的問題是江青、陳伯達陷害的。善有善報,惡有惡報,我不相信這些壞人會有什麼好下場！」正在這時,急促的電話鈴聲在深夜裡刺耳地響了起來。田家英拿起電話,說了幾句話,是戚本禹傲慢地要他辦理工作移交手續。戚本禹本來在田家英的領導下,在中共中央辦公廳做過信訪工作,因為一篇調查報告受到毛澤東的注意。現在,趾高氣揚的戚本禹,要來接替田家英的工作,好不得意！田家英盛怒之下,沒有等他說完話,就把電話摔了,「他算個什麼東西,他早就是江青的走卒,要我去簽字,我偏不去簽字！」5月23日上午,田家英在中南海內自殺身亡。他的臨終遺言是：「相信黨會把問題搞清楚,相信不會冤沉海底。」
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